近日，中国科学院长春应用化学研究所特别研究助理陈炳刚和所在团队，开发出一种聚合物组织粘接材料体系。
该体系最大的特点在于：通过利用自由基开环聚合反应，可以构建出一种粘合剂，这种粘合剂具有高强度、可降解、以及性能可调控等特点。
图 | 陈炳刚（来源：陈炳刚）
研究中，他们利用自由基开环聚合反应（rROP，radical ring-opening polymerization）来制备组织粘合剂。
rROP，是一种以自由基作为活性种引发的开环聚合反应。其反应单体能够在生理环境下发生原位快速聚合，生成主链含有可降解酯键的聚合物。
通过改变聚合单体的种类和用量，可以有效地调控聚合物的力学等性能。具体来说，基于 rROP 制备的粘合剂拥有高粘接强度、可降解性、以及原位快速固化等反应特点，这让其可以很好地满足组织粘合剂的性能要求。
最终，利用原位 rROP 方法制备的粘合剂，其湿态骨粘接强度达到 MPa 级，粘接的动物碎骨组织恢复良好。同时，这款粘合剂具备体内可降解的特点，粘接固化时间也和临床应用场景具有不错的适配性。
（来源：Nature Communications）
总的来说，本次工作的意义在于：
其一，提出了通过自由基开环聚合反应来原位制备组织粘合剂的方法；
其二，解决了高粘接强度与可降解之间互相制衡的难题；
其三，利用 rROP 方法制备的粘合剂，其性能可以被有效调控，从而建立从软组织到硬组织粘接的通用材料体系。
目前，课题组已经申请累计五件中国专利和美国专利，致力于推进其临床转化。
主要潜在应用如下：
其一，可用于骨粘合：对骨折特别是粉碎性骨折这类临床上难以进行内外固定的骨科创伤，该材料可以实现快速的骨粘接固定，减少骨不连，促进受损骨组织的恢复；
其二，可用于骨缺损修复：临床上因机械创伤、骨肿瘤疾病等造成不同面积的骨缺损比较常见。骨缺损特别是临界骨缺损，自我恢复比较慢，通过填充相关医用材料能够引导骨缺损部位的骨再生。
而本次材料体系可以填充到骨缺损部位，通过原位固化构建组织工程支架，引导骨再生和修复；
其三，可用于体内外封闭止血：本次构建的粘合剂体系具有良好的湿态粘接性能，原位固化较为快速。
基于自身的力学性质，通过对其进行调控，可以匹配不同的体内外组织，从而用于肝脏等组织和器官的封闭止血。
“不过以上只是我们的预判，这款粘合剂能否真正在临床上得到应用，还需要长时间的场景验证实验。”研究人员表示。
（来源：Nature Communications）
据介绍，组织粘合剂的研究在近些年发展得较为迅速，是一个热门的研究方向。
目前，通过合理的构建策略比如吸水排水机制、耗散机制、拓扑粘合等，可以实现体内外湿态软组织的良好粘接，粘接强度大约在 100 kPa 的级别。
在临床上，对于骨粘合剂的需求同样十分迫切，特别是对于粉碎性骨折，骨碎片进行内外固定难度较大，容易造成骨不连。
骨粘合剂是一种理想的治疗手段，对于骨这类高强度的组织来说，实现其粘接需要粘合剂提供大约 MPa 级别的湿态粘接强度，所以非常难以实现。
目前所报道的粘合剂中，氰基丙烯酸酯（CA，Cyanoacrylate）是一种代表性的高强度粘合剂。
但是，CA 粘接固化后形成的聚合物降解周期长，并且降解产物的毒性较大。聚多糖、明胶等动植物来源的组织粘合剂，在体内的降解性能固然不错，但其本体强度通常较低，在体内使用时粘接强度和稳定性很难满足要求。
因此，构建兼具高粘接强度和可降解性的组织粘合剂，是领域内的一项难题。在这种背景之下，课题组启动了本次研究。
从粘合理论的角度考虑，若要达到高粘接强度，粘合剂需要同时满足较高的界面结合力和本体力学性能。
能对粘接基底产生良好的渗透性，这是粘合剂获得高界面结合力的关键。而聚合物由于分子链尺寸大，渗透性一般不好，因此该团队将注意力放在小分子单体上。
氰基丙烯酸酯，是一种典型的小分子原位聚合粘合剂。受其启发，他们考虑是否有类似的聚合反应，能像氰基丙烯酸酯一样在生理环境下原位固化，同时让聚合物保持可降解能力、以及较好的本体力学性能。
通过调研文献和实验筛选，课题组发现自由基开环聚合反应是符合要求的，随即他们利用 rROP 进行预实验。
事实上，寻找 rROP 反应经历了一个漫长的过程。研究人员表示：“我们小组开展骨粘结剂的研究始于 2014 年，先后有五名同学参与其中，但苦于没有找到合适的方案，制备的材料性能不理想，不得不改做其他课题。”
为了打造性能满足要求的骨粘合剂，每当谁有了好想法或找到有价值的文献，都会马上进行讨论，大家一起各抒己见，分析可行性以及是否符合设计要求。
直到很久之后，他们才找到了 rROP 反应。经过讨论之后课题组认为 rROP 的反应特点，可以覆盖所期待的各项性能要求。
在上述预实验之中，针对粘接强度、固化时间、体外加速降解实验等关键性指标，也拿到了比较理想的数据。
随后，他们将课题目标定为：利用自由基开环聚合反应，制备可降解的强力组织粘合剂，并拟定了具体的实施方案。
接着，该团队利用 rROP 方法制备出一系列的组织粘合剂，在动物模型实验之中，系统地研究其粘接性能、力学性能、固化时间、降解性能、生物相容性。
起初，他们以骨粘接为主要研究对象，随着研究的深入发现通过改变乙烯基共聚单体的种类，所得到的粘合剂的力学性能可以被调控，并能和皮肤、肝脏等多种组织和器官产生很好的适配性。
通过此，他们打造出一个通用型组织粘合剂材料体系，能够适用于或软或硬的组织和器官。
为了更深刻地理解粘合剂实现高粘接强度的根本原因，他们系统地探究了其粘接机制。
实验结果显示：rROP 单体对不同的基底均具有良好的润湿性，包括骨组织、软组织甚至是低表面能聚合物材料，这让其可以很好地渗透进入基底。
当进行原位聚合固化之后，所产生的聚合物网络会与组织形成机械互锁、以及共价缠结协同作用。
正是这种“润湿-渗透-原位固化”的过程，使得基于 rROP 制备的粘合剂，能够与组织形成牢固、且长效的粘接。
最终，相关论文以《通过原位自由基开环聚合构建的性能可调主链可降解的坚固组织粘合剂》（Tunable backbone-degradable robust tissue adhesives via in situ radical ring-opening polymerization）为题发在 Nature Communications[1]。
图 | 相关论文（来源：Nature Communications）
中国科学院长春应用化学研究所博士生杨然是第一作者，该所的特别研究助理陈炳刚和闫秋艳、以及该所研究员栾世方担任共同通讯作者。
图 | 从左到右：杨然、闫秋艳、栾世方（来源：资料图）
未来，他们将解决基于 rROP 构建的组织粘合剂体系的尚存问题比如粘接持久性等，力争让粘合剂能在骨折愈合初期提供稳定的粘接，避免出现错位、骨不连等情况。
同时，也将继续开展更深层次的动物骨折粘接模型实验，评估粘合剂在体内粘接的实用性、促进骨折恢复的实际效果，以及开展详细的生物毒性评价，评估粘合剂的临床转化潜力。
此外，也将开展延伸的骨缺损修复课题，基于 rROP 的高强度、可降解、原位固化等反应特点，课题组计划构建能够促进骨缺损组织再生恢复的支架材料，以替代目前临床上常用的自体骨移植方法。
参考资料：
1.Yang, R., Zhang, X., Chen, B.et al. Tunable backbone-degradable robust tissue adhesives via in situ radical ring-opening polymerization. Nat Commun 14, 6063 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-41610-1
2.http://luanshifang.polymer.cn
加载中...
